临床研究及合作

临床研究及合作

Clinical research and cooperation

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临床进展
724    2018/5/30

  B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)和非霍启金淋巴瘤(NHL)均是淋巴造血细胞的一类高度侵袭性恶性疾病。B-ALL表现在异常B原始淋巴细胞骨髓、外周血及髓外组织的克隆性增生。传统的化疗联合造血干细胞移植对于成人B-ALL患者表现较差的治疗效果,且复发率高达40%。化疗复发-难治的B-ALL患者预后极差,且5年生存率低至7%。大量的遗传和分子学改变,例如t (9;22) ( q34;q11.2 ) 的易位形成BCR-ABL1融合基因;21号染色体间的扩增(iAMP21);11q23染色质上多系白血病基因(MLL)的易位等都为B-ALL传统的诊断和治疗带来困扰和难度。NHL是一类高度异质性的恶性淋巴系统疾病,主要表现在恶性淋巴细胞于淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官,以及淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统恶性增殖,其发病率约占2.1%,以利妥昔单抗为基础的R-CHOP方案治疗侵袭性的NHL包括弥漫大B淋巴瘤,原发纵膈淋巴瘤和滤泡淋巴瘤等,其5年生存率能达到50-70%。但对于那些经一线治疗后复发难治的NHL患者,自体造血干细胞治疗后的5年无病生存率也仅有10-20%。因此,新的治疗手段有待开发和运用。研究显示无论是分化停滞于较早阶段的急性B-ALL,还是B-NHL在发育过程中其细胞表面均不同程度表达CD19分子。启澜生物针对B-ALL与NHL开发了一系列携带不同共刺激分子的CD19 CAR-T产品,其中包括CD19-CD28 CAR-T和CD19-41BB CAR-T。新型CAR-T治疗难治复发淋巴瘤项目得到浙江省重点研发项目(2018C03016-1)资助,临床研究在美国临床试验官网注册(NCT03258047)。目前应用CD19为靶点的CAR-T细胞治疗30例难治复发B细胞淋巴瘤患者,包括高度恶性的弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤转化和粘膜相关淋巴瘤。中期评估患者获得的完全缓解率为50%,总有效率60%。无病生存最长的患者已经达到2年。获得完全缓解率的患者生存质量良好,能够达到正常人的生活质量,包括旅行等。项目临床研究观察到,CAR-T细胞疗法安全性良好,出现严重副作用的患者仅为10%左右,经过积极的处理均能脱离危险。

  急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia, AML)目前治疗后的复发率为50%,5年总生存期只有约35-40%。研究发现,位于AML患者骨髓中的成骨微环境内存在少量、处于静息状态的AML白血病干细胞(AML-LSCs) ,对化疗药物耐受,是造成AML复发的主要原因。CD123又称为白介素-3受体α链(IL-3Rα),表达于多种血液系统肿瘤表面,包括AML,血浆树突细胞肿瘤,毛细胞白血病以及霍启金淋巴瘤。同时,在AML-LSC和儿童/成人的ALL细胞中高表达。因而,针对AML-LSC和CD19阴性的ALL和NHL,CD123可以作为CART治疗AML的潜在有效靶标。启澜生物针对AML也开发了携带CD123的CAR-T产品,体外实验证明CD123-CAR-T细胞对AML细胞Kg-1能有效抑制其增殖,且释放大量的细胞因子IL-2和IFN-γ。

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